2022年1月11日，Cell Reports（五年影響因子10.394）發(fā)表了云南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/中心梁斌研究員實(shí)驗(yàn)室題為“NHR-80 senses the mitochondrial UPR to rewire citrate metabolism for lipid accumulation in Caenorhabditis elegans”的研究論文，發(fā)現(xiàn)抑制線粒體TCA循環(huán)導(dǎo)致檸檬酸累積，特異性地激活線粒體非折疊蛋白反應(yīng)（Mitochondrial unfolded protein response，UPRmt）與脂質(zhì)累積，核受體因子NHR-80響應(yīng)檸檬酸引起的UPRmt，把累積的檸檬酸轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)儲(chǔ)存。

核仁、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等細(xì)胞器對(duì)維持細(xì)胞的能量代謝穩(wěn)態(tài)極其重要。梁斌實(shí)驗(yàn)室前期發(fā)現(xiàn)，抑制細(xì)胞核中核糖體生物發(fā)生途徑引起核仁應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞將能量轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)儲(chǔ)存（Nature Communications, 2018）；最近，他們發(fā)現(xiàn)，單甲基支鏈脂肪酸C17iso是維護(hù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)和功能穩(wěn)態(tài)的重要脂質(zhì)分子，進(jìn)而調(diào)控脂滴的生長(zhǎng)和增大（Journal of Cell Biology，2021）。線粒體被稱為細(xì)胞能量工廠，通過(guò)三羧酸（TCA）循環(huán)（也稱之為檸檬酸）和氧化磷酸化途徑產(chǎn)生ATP，供細(xì)胞正常生理活動(dòng)。梁斌團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，RNAi沉默抑制檸檬酸循環(huán)，特異的激活UPRmt，而不會(huì)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)或胞質(zhì)應(yīng)激反應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，aco-2/idha-1RNAi導(dǎo)致胞內(nèi)檸檬酸顯著累積，特異地激活UPRmt并且導(dǎo)致LD增大和脂肪儲(chǔ)存增多。外源添加檸檬酸實(shí)驗(yàn)證實(shí)了胞內(nèi)檸檬酸應(yīng)激能激活UPRmt并導(dǎo)致脂質(zhì)積累。分子機(jī)制上，應(yīng)激信號(hào)由轉(zhuǎn)錄因子DVE-1感應(yīng)并轉(zhuǎn)錄激活核受體因子NHR-80，進(jìn)而轉(zhuǎn)錄激活參與脂肪酸和甘油三酯合成基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)如scd和dgat-2等，最終促進(jìn)脂質(zhì)合成，將多余的檸檬酸轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)儲(chǔ)存。該研究不僅報(bào)道了一種新的UPRmt方式——線粒體檸檬酸代謝積累激活UPRmt，而且揭示了NHR-80是細(xì)胞響應(yīng)UPRmt并協(xié)調(diào)脂質(zhì)代謝和脂肪累積的關(guān)鍵信號(hào)因子（見(jiàn)圖1）。

云南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/中心梁斌研究員、云南中醫(yī)藥大學(xué)鄒曉菊教授、云南農(nóng)業(yè)大學(xué)李衛(wèi)真教授為該文章的共同通訊作者，楊仁丹科研助理、李雅梅博士（目前是中科院上海神經(jīng)所博后）為共同第一作者。本研究也得到中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所田燁研究員課題組、云南大學(xué)楊崇林研究員課題組的幫助。本研究得到科技部重大研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、云南省科技廳、云南大學(xué)引進(jìn)人才等經(jīng)費(fèi)的資助。生命科學(xué)研究中心共聚焦顯微鏡平臺(tái)、代謝平臺(tái)為本。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110206

圖1. NHR-80響應(yīng)線粒體應(yīng)激介導(dǎo)脂質(zhì)累積的作用機(jī)制圖